自然科学一等奖｜长期耕耘“细胞命运” 他回答

图说：中科院分子细胞科学卓越创新中心研究员周斌 新民晚报记者 郜阳 摄（下同）

新民晚报讯（记者 郜阳）这是位和“五脏六腑”打交道的科学家。他曾发现，我们心脏的“供血库”——冠状动脉，不全是在娘胎里就已经形成的，有一部分是在出生后新长出来的。而当世界在为“心脏干细胞”而争论时，他利用双同源重组酶介导的谱系示踪技术给出了答案——哺乳动物成体心脏心肌干细胞并不存在。今天，上海市科学技术奖各奖项公布。中国科学院分子细胞科学卓越创新中心研究员周斌凭借“器官发育与再生中细胞起源与命运”的研究，获2020年度自然科学奖一等奖。

冠状动脉有两种起源

冠心病引起的心肌梗死是全世界疾病致死的头号“杀手”。关于冠状动脉的起源，以往的研究大多集中在胚胎期。领域内普遍认为，出生后的冠状动脉血管就是来源于胚胎期形成的冠状动脉血管——但这仅仅是假设，未获严格论证。

周斌研究组运用追踪细胞起源及命运的遗传谱系示踪技术，在转基因小鼠中论证这一假设的真伪。他们发现，冠状动脉的生成先后有序：心室壁外侧的冠状动脉血管来源于胚胎发育早期生成的血管；位于室间隔中的冠状动脉血管是在胚胎发育中期形成的；心室壁内侧的冠状动脉血管是在出生后新生成的。

“在这个发现中，很重要的一点是，出生后心内膜转分化为血管内皮细胞。正是有赖于此，人出生后冠状动脉血管才能迅速、高效地增殖，从而为心脏提供充足的血流灌溉。”周斌告诉记者。这一重要工作发表在国际顶尖学术期刊《科学》，该发现也为先天性心脏病的诊疗、心肌梗死血管的再生治疗和体外人工心脏血管的生成研究，奠定了坚实的理论基础。记者获悉，这一研究成果也入选了2014年度中国科学十大进展。

图说：周斌（左）指导实验

成体心脏干细胞不存在

干细胞是一类具有自我复制和分化能力的多潜能细胞。换句话说，人类患病是由于体内某一部分细胞出现不正常的病变或者死亡，而通过干细胞的移植，可以再生健康的细胞，填补这部分的空白。这其中，用干细胞来修复心脏的各种损伤曾带给人们无限想象。可现实又是怎样的呢？

支持成体心脏干细胞概念的第一个证据出现在21世纪初，当时美国科学家们报道了来自骨髓或成体心脏的表达c-kit蛋白的细胞，当被注射到啮齿类动物的受损心脏中时，会产生新的心肌组织，因此，c-Kit阳性的细胞被认为是心肌干细胞。但这并未被科学界所完全认可。

到了2016年初，周斌研究组在《细胞研究》期刊上发文，揭示c-kit阳性细胞在心脏生理稳态和损伤修复再生中主要形成冠状动脉内皮细胞，但很少贡献心肌细胞。随着研究深入，周斌研究组发现，成年小鼠发生心肌梗死后，内源性的非心肌细胞不会分化形成心肌细胞，该系统工作发表于《自然医学》和《循环》期刊上。“虽然这是基础研究，但对临床治疗还是有指导意义的。”他说。基于这项成果，周斌被国际心脏研究会ISHR授予了2019年度“杰出研究员”的荣誉。

“这项研究中，我们开发了新的示踪技术——双同源重组酶介导的谱系示踪技术。”周斌介绍，“在此之前运用的单同源重组酶示踪技术可能导致示踪假阳性的出现。双同源重组酶介导的示踪技术不仅能够更准确地标记体内的细胞，还能做到追踪所有被提出的干细胞群体，而不仅仅是某一种细胞。”

自2010年归国后，周斌长期耕耘于“细胞命运”领域的基础研究。去年，他还因在谱系示踪技术方面的成果，被授予第二届科学探索奖。他告诉记者，最近研究组又瞄准了新方向：体内细胞之间的相互作用与细胞命运调控机制。