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《自然》：这个100年癌症模型“翻车”了！
作者:网站采编关键词:
摘要：人们知道肿瘤通常能高速消耗葡萄糖，但谁爱吃糖？或许，并不是癌细胞。 相反，肿瘤中的非癌细胞——主要是被称为巨噬细胞的免疫细胞——具有最高的葡萄糖摄取量。 这项研究颠
人们知道肿瘤通常能高速消耗葡萄糖，但谁爱吃糖？或许，并不是癌细胞。
相反，肿瘤中的非癌细胞——主要是被称为巨噬细胞的免疫细胞——具有最高的葡萄糖摄取量。
这项研究颠覆了过去100年来主流癌症代谢模型。
研究人员表示，肿瘤微环境中不同的细胞根据各自代谢程序摄取不同的营养，这一发现有助于开发新的治疗方法和成像策略。
4月7日，相关论文刊登于《自然》。
论文通讯作者之一、美国范德比尔特大学免疫生物学教授Jeffrey Rathmell说，“我们现在知道肿瘤包括许多类型的细胞，令人惊讶的是，非癌细胞实际上是肿瘤中葡萄糖的主要消耗者。”
肿瘤细胞
Kimryn Rathmell、Bradley Reinfeld、Matthew Madden和Jeffrey Rathmell（从左至右）发现，免疫细胞，而非癌细胞，是肿瘤微环境中葡萄糖的主要消耗者。 图片来源：Susan Urmy/VUMC
100年前的观察
“癌症代谢领域在过去的20年里发展迅猛，但它主要基于Otto Warburg在1922年发表的观察结果，即癌细胞会以非常快的速度消耗葡萄糖。”Rathmell告诉记者。
实际上，无论癌症以何种形式进入人体，它都始于细胞水平，并通过新陈代谢疯狂生长。
史密斯化学和生物分子工程学院教授Abe Stroock说，“癌症具有明显的代谢特征，这是在细胞和亚细胞层面发现的此类疾病最早的特征之一。”
近100年前，德国生理学家、诺贝尔奖得主Warburg曾假设，肿瘤的生长是由线粒体消耗不正常的葡萄糖引起的，即使在有氧情况下也是如此。
通常，健康的细胞只在缺氧的情况下消耗葡萄糖。
这种癌症代谢改变现象也被称为瓦堡效应。
实际上，当时Warburg首先推测癌症是一种代谢疾病，但随后的研究提出了基因突变是癌症根源的观点。
“Warburg曾认为代谢缺陷是癌症的起源，但今天已经被推翻了。”Stroock说。
另一方面，当癌细胞消耗葡萄糖时，它们是通过一种名为糖酵解的过程完成的，在这个过程中，大量的葡萄糖被转化为乳酸。
这是一种非常低效的葡萄糖使用方式——与疲劳的肌肉在无氧时消耗糖相同，如果不加以控制，会导致乳酸中毒。
Stroock小组之前使用通量平衡分析，确定了单个细胞在整个代谢过程中对营养物质的利用，证实了瓦堡效应为肿瘤提供了生长优势，但过多谷氨酰胺并不利于肿瘤细胞生长。2018年，相关论文刊登于《公共科学图书馆—计算生物学》。
Stroock说：“学界需要寻找其他途径证明谷氨酰胺的重要性。”
这次，似乎有了答案。
“点亮”癌细胞
实际上，Warburg的观察结果还有另一个重要应用——它是正电子发射断层扫描（PET）肿瘤成像的基础。
PET使用一种放射性葡萄糖示踪剂（FDG），能基于葡萄糖代谢“点亮”癌细胞。
但是FDG-PET并不总能得到临床医生期望的结果。
“多年来，我一直好奇为什么PET扫描并不稳定？因为我研究的是肾癌，从我们对生物学的了解来看，PET应该会引起轰动，但结果并没有。”
范德比尔特大学医学系主任W. Kimryn Rathmell说，“而且，Jeffrey 和我就哪些细胞在使用葡萄糖进行了多次探讨，是癌细胞还是免疫细胞？它们是如何组合在一起的？”
于是，两位博士研究生——Kimryn小组的Bradley Reinfeld和Jeffrey 小组的Matthew Madden——决定回答这些问题。
方法听上去很简单：将PET示踪剂用于肿瘤小鼠，分离肿瘤，使用细胞表面标记蛋白和流式细胞术将肿瘤分成不同类型的细胞，并测量细胞中的放射性。
《中国科学报》从范德比尔特大学获悉，研究小组使用了两种不同的PET示踪剂，一种跟踪葡萄糖，一种跟踪谷氨酰胺；以及6种不同的肿瘤模型，例如结直肠癌、肾癌和乳腺癌模型。
结果显示，在不同情况下，髓系免疫细胞（主要是巨噬细胞）摄取的葡萄糖量最高，其次是T细胞和癌细胞。
相比之下，癌细胞的谷氨酰胺摄取率最高。
“我们认为这是一种普遍现象，适用于各种癌症类型。”Madden说。
没有细胞“输”了
此外，研究证明，某些细胞信号通路，而不是有限的营养物质，驱动了葡萄糖和谷氨酰胺摄取的差异。
这一发现与有关肿瘤微环境中代谢竞争的主流观点形成了对比。后者认为在这种竞争中，癌细胞“赢”了，能消耗营养物质并抑制免疫细胞。
文章来源：《自然科学史研究》 网址: http://www.zrkxzzs.cn/zonghexinwen/2021/0412/1180.html